国家市场监管总局发布丨《特定全营养配方食品临床试验技术指导原则糖尿病》等文件

为规范特殊医学用途配方食品临床试验工作，指导申请人科学有效地开展特殊医学用途配方食品临床试验，根据《中华人民共和国食品安全法》和《特殊医学用途配方食品注册管理办法》，针对糖尿病、肾病、肿瘤患者营养需求，市场监管总局组织制定了《特定全营养配方食品临床试验技术指导原则糖尿病》《特定全营养配方食品临床试验技术指导原则肾病》及《特定全营养配方食品临床试验技术指导原则肿瘤》，现予发布，自发布之日起施行。

特此公告。

附件：

1.特定全营养配方食品临床试验技术指导原则糖尿病

2.特定全营养配方食品临床试验技术指导原则肾病

　3.特定全营养配方食品临床试验技术指导原则肿瘤

市场监管总局

2019年9月27日

附件1：

特定全营养配方食品临床试验技术指导原则

糖尿病

使用原则

本指导原则适用于10岁以上特殊医学用途糖尿病全营养配方食品临床试验。

本指导原则主要包括临床试验的试验目的、受试者选择、受试者退出和中止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、结果判定、数据管理与统计分析等，为特殊医学用途糖尿病全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导。

本指导原则是特殊医学用途糖尿病全营养配方食品临床试验研究时需要考虑的一般性原则，供各方参考。不要求申请人强制执行。如果申请人根据所申请注册特殊医学用途糖尿病全营养配方食品的产品配方、营养特点、特殊医学临床效果和前期研究基础，提出超出本指导原则的试验设计，并且能有充分的科学依据说明其科学性和合理性，同样可进行临床试验并获得认可。

一、试验目的

特殊医学用途糖尿病全营养配方食品是为满足糖尿病患者对营养素或膳食的特殊需要，调整营养素构成以改善血糖及营养代谢相关指标，经专门加工配制而成的配方食品。产品配方特点是在相应年龄段全营养配方食品基础上，依据糖尿病患者胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素抵抗导致的高血糖特点和糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱的特点，适当调整对营养素的特殊需要，如采用低血糖指数碳水化合物、调整脂肪酸比例及来源，添加抗氧化营养素、膳食纤维、微量元素等成分，可以作为单一营养来源满足糖尿病患者的营养需求。试验目的主要是：

（一）安全性研究

识别样品使用过程中由样品本身和（或）与样品可能相关的的不良事件和（或）不良反应。

（二）营养充足性研究

验证产品是否能为糖尿病患者提供合理、有效的营养素，维持良好的代谢状况和营养状况。

（三）特殊医学用途临床效果研究

验证血糖相关指标、代谢相关指标的控制或缓解。

二、受试者选择

（一）纳入标准

应根据临床研究目的选择合适的受试人群。为更好地验证试验用样品的安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果，在同一临床研究中应尽可能纳入相同类型的患者。建议受试者的入选标准包括：

1.年龄10岁以上，性别不限；

2.符合现行世界卫生组织WHO诊断标准，具有医学营养需求的糖尿病患者；

3.可耐受肠内营养者；

4.签署知情同意书。

（二）排除标准

符合下列任何情形之一者，均排除进入试验：

1.有严重心、肝、肾功能障碍、恶液质等疾病；

2.正在使用其它可能影响试验效果的营养制剂；

3.对产品成分过敏；

4.研究者认为其他不适于参加本研究；

5.筛选前4周内参与其他干预性临床试验（含药品、营养制剂、医疗器械等）。

三、退出和试验中止

（一）退出标准

1.严重违背研究方案的患者；

2.失访的患者；

3.受试者要求退出；

4.研究者认为继续参加研究将导致受试者面临不可接受的风险；

5.其他需要退出的情形。

（二）中止标准

1.试验过程中出现严重不良事件，经伦理委员会认定需要中止；

2.试验中发现试验方案有重大缺陷，难以评价研究效果；

3.试验中研究者发现其效果不具有临床价值；

4.申办者要求中止；

5.其他需要中止的情形。

四、试验样品要求

（一）试验用样品：拟申请注册的特殊医学用途糖尿病全营养配方食品。

（二）对照样品：已获批准注册的特殊医学用途糖尿病全营养配方食品、相应类别的肠内营养制剂或全营养配方食品。

五、试验方案设计

（一）试验方法

应当采用随机对照试验，可采用盲法进行试验。如采用其他试验设计，需提供无法实施随机对照试验的原因、试验的科学性和研究控制条件等依据。依据对照样品的选择，采用优效或非劣效检验。

（二）试验分组

按照随机分组原则分配入试验组与对照组。试验组有效例数原则上不少于100例，且脱失率不高于20%。样本量应根据主要研究终点选择合适的统计学方法进行估算。

（三）试验周期

试验样品作为单一营养来源的，试验周期不少于7天；试验样品作为部分营养补充的，试验周期不少于4周。

（四）摄入量和摄入途径

推荐成人摄入总能量25~30kcal（104.6~125.6kJ）/kg.d，肥胖或消瘦者可依据原国家卫生和计划生育委员会发布的《成人糖尿病患者膳食指导》行业标准推荐原则适当调整；儿童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也应在医生或临床营养师指导下确定推荐摄入量。采用口服或管饲。

1.试验样品作为单一营养来源：每日总能量100%由试验样品提供。

2.试验样品作为部分营养补充：每日可有部分能量由试验样品提供，成人摄入能量应在8~10kcal（33.5~41.9kJ）/kg.d或以上；剩余能量应在医生或临床营养师指导下，依据原国家卫生和计划生育委员会发布的《成人糖尿病患者膳食指导》行业标准推荐原则设定营养素摄入标准。在试验过程中要求记录膳食摄入量，宏量营养素应具有可比性。

研究期间，试验组和对照组用药应具有可比性。

六、观察指标

（一）安全性指标

1.发生恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘等胃肠道症状的例次；

2.采用管饲摄入途径时，发生导管相关并发症（鼻咽部黏膜损伤、喂养管堵塞、营养管造口放置相关感染等）的例次；

3.发生其他与试验样品相关和（或）可能相关的不良事件和（或）不良反应的例次；

4.监测生命体征、血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、电解质等生化指标。

（二）营养充足性指标

体重、体质指数、血清内脏蛋白、血红蛋白等指标，以及其他国内外公认的营养学评价指标。

（三）特殊医学用途临床效果指标

1.血糖相关指标：包括但不限于以下任何一项，（1）使用试验样品后2或3小时内血糖曲线下面积；（2）使用试验样品过程中，2～4小时内任选血糖曲线下面积；（3）血糖波动；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脱水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血红蛋白（HbA1c）；（9）根据研究定义的低血糖事件发生。

2.代谢相关指标：包括但不限于以下任何一项，（1）体重控制、体成分（体脂比）、小腿围、腰围、腰臀比；（2）胰岛素抵抗相关指标，包含胰岛素抵抗指数（HOMA指数）等。

七、结果判定

如与已经批准注册的全营养配方食品或相应类别的肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性均不劣于对照样品，且特殊医学用途临床效果优于全营养配方食品时，考虑此样品可作为特殊医学用途糖尿病全营养配方食品。

如与已经批准注册的特殊医学用途糖尿病全营养配方食品或相应类别肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果均不劣于对照样品时，考虑此样品可作为特殊医学用途糖尿病全营养配方食品。

（一）安全性判定

试验组和对照组相比，胃肠道症状、导管相关并发症、与试验样品相关和（或）可能相关的不良事件和（或）不良反应等均不劣于对照组，判定安全性不劣于对照组。

（二）营养充足性判定

试验组和对照组相比，体重等营养充足性指标均不劣于对照组时，判定营养充足性不劣于对照组。

（三）特殊医学用途临床效果判定

主要考虑以下指标：

1.血糖相关指标；

2.代谢相关指标。

试验组和对照组相比，当上述所有指标均不劣于对照组时，则判定临床效果不劣于对照组；当1和2所有指标中至少有一项优于对照组而其他指标不劣于对照组时，判定临床效果优于对照组。

八、数据管理与统计分析

参照《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》有关内容执行。

附件2：

特定全营养配方食品临床试验技术指导原则

肾病

使用原则

本指导原则适用于10岁以上特殊医学用途肾病全营养配方食品临床试验。

本指导原则主要包括临床试验的试验目的、受试者选择、退出和中止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、结果判定、数据统计与管理等，为特殊医学用途肾病全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导。

本指导原则是开展特殊医学用途肾病全营养配方食品临床试验时需要考虑的一般性原则，供各方参考，不要求申请人强制执行。如果申请人根据所申请注册特殊医学用途肾病全营养配方食品的产品配方、营养特点、特殊医学临床效果和前期研究基础，提出超出本指导原则的试验设计，并且能有充分的科学依据说明其科学性和合理性，同样可进行临床试验并获得认可。

一、试验目的

特殊医学用途肾病全营养配方食品是为满足肾病患者对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的食品。产品配方特点是在相应年龄段全营养配方食品基础上，依据肾病病理生理特点，对营养素的特殊需要适当调整，可以作为单一营养来源满足肾病患者的营养需求。试验目的主要是：

（一）安全性研究

识别样品使用过程中由样品本身和（或）与样品可能相关的不良事件和（或）不良反应。

（二）营养充足性研究

验证样品能否为肾病患者提供合理的营养素，维持或改善肾病患者的营养状况。临床研究重点观察肾病患者与营养有关的血液学指标和（或）体成分等国内外公认的营养学评价指标。

（三）特殊医学用途临床效果研究

验证样品有利于维持肾病患者的肾功能或（和）减少疾病相关的并发症。

二、受试者选择

（一）纳入标准

不同类型或同一类型的不同阶段、不同代谢状况的肾病患者对营养素和能量的需求不同，应根据产品配方特点和临床研究目的合理选择受试人群。为更好明确试验用样品的营养作用和特殊医学用途临床效果，在同一临床研究中应尽可能纳入相同类型的患者。建议受试者的入选标准包括：

1.年龄10岁以上，性别不限；

2.经临床或（和）病理诊断确诊为肾病且具有营养需求的患者，且与试验用样品设定适用人群相同；

3.可耐受肠内营养者；

4.自愿同意并签署知情同意书者。

（二）排除标准

符合下列任何情形之一者，均排除进入试验：

1.有严重影响试验用样品消化吸收的疾病；

2.正在使用其他可能影响试验效果的营养制剂；

3.对产品成分过敏；

4.研究者认为其他不适于参加本研究；

5.筛选前4周内参与其他干预性临床试验（含药品、营养制剂、医疗器械等）。

三、退出和中止标准

（一）退出标准

1.严重违背研究方案的患者；

2.失访的患者；

3.受试者要求退出；

4.研究者认为受试者继续参加研究将面临不可接受的风险；

5.其他需要退出的情形。

（二）中止标准

1.试验过程中出现严重不良事件，经伦理委员会认定需要中止；

2.试验中发现试验方案有重大缺陷，难以评价研究效果；

3.试验中研究者发现其效果不具有临床价值；

4.申办者要求中止；

5.其他需要中止的情形。

四、试验样品要求

（一）试验用样品：拟申请注册的特殊医学用途肾病全营养配方食品。

（二）对照样品：已获批准注册的特殊医学用途肾病全营养配方食品、相应类别肠内营养制剂或全营养配方食品。

五、试验方案设计

（一）试验方法

应当采用随机对照试验，可采用盲法进行试验。如采用其他试验设计，需提供无法实施随机对照试验的原因、试验的科学程度和研究控制条件等依据。依据对照样品的选择，采用优效或非劣效性检验。

（二）试验分组

按照随机分组原则分配入试验组与对照组。试验组有效例数原则上不少于100例，且脱失率不高于20%。样本量应根据临床研究的主要研究终点选择合适的统计学方法进行估算。

（三）试验周期

试验周期原则上不少于4周。

（四）摄入量和摄入途径

成人患者总能量25~35kcal（104.6~125.6kJ）/kg.d，可根据年龄、体质指数等适当调整；儿童和青少年应在医生或临床营养（医）师指导下确定推荐摄入量；采用口服或管饲，试验用样品每日摄入量不低于总能量的40%，剩余能量应在医生或临床营养（医）师指导下摄入，在试验过程中要求记录膳食摄入量，宏量营养素应具有可比性。

计算上述能量摄入量时，如患者BMI＜24kg/m2，使用实际体重；如患者BMI≥24kg/m2，使用标准体重。

试验组和对照组基线资料以及研究期间的相关用药应具有可比性。

六、观察指标

（一）安全性指标

1. 发生恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘等胃肠道症状的例次；

2.采用管饲摄入途径时，发生导管相关并发症（鼻咽部黏膜损伤、喂养管堵塞、营养管造口放置相关感染等）的例次；

3.生命体征、血常规、尿常规、肝肾功能等生化指标；

4.发生其他与试验样品和（或）可能相关的不良事件和（或）不良反应的例次。

（二）营养充足性指标

体重、体质指数、体成分、血清白蛋白、总蛋白、血红蛋白等指标，以及其他国内外公认的营养学评价指标。

（三）特殊医学用途临床效果指标

1.肾功能相关指标：包括但不限于以下任何一项，（1）血尿素氮、血肌酐；（2）估算肾小球滤过率；（3）尿蛋白定量；（4）残余肾功能。

2.并发症相关指标：包括但不限于以下任何一项，（1）C-反应蛋白；（2）甘油三酯、总胆固醇；（3）血糖；（4）二氧化碳结合力；（5）血电解质（钾、钠、氯、钙、磷）；（6）肝损伤指标（谷丙转氨酶、谷草转氨酶等）。

七、结果判定

如与已经批准注册全营养配方食品或相应类别的肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果均不劣于全营养配方食品，且特殊医学用途临床效果至少有一项指标优于全营养配方食品时，考虑此产品可作为特殊医学用途肾病全营养配方食品。

如与已经批准注册的特殊医学用途肾病全营养配方食品或相应类别的肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果均不劣于对照样品时，考虑此产品可作为特殊医学用途肾病全营养配方食品。

（一）安全性判定

试验组与对照组相比，胃肠道症状、导管相关并发症、与样品相关和（或）可能相关的不良事件和（或）不良反应等均不劣于对照组，可判定试验用样品安全性不劣于对照组。

（二）营养充足性判定

试验组与对照组相比，体重、体质指数、体成分、血清白蛋白、总蛋白、血红蛋白等指标维持或改善程度均不劣于对照组时，可判定试验用样品营养充足性不劣于对照组。

（三）特殊医学用途临床效果判定

特殊医学用途临床效果判定主要考虑以下指标：

1.肾功能相关指标；

2.并发症相关指标；

试验组与对照组相比，当上述指标均不劣于对照组时，可判定试验用样品临床效果不劣于对照组；当1、2中至少有一项优于对照组而其他指标不劣于对照组时，可判定试验用样品临床效果优于对照组。

八、数据管理与统计分析

参照《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》有关内容执行。

附件3：

特定全营养配方食品临床试验技术指导原则

肿瘤

使用原则

本指导原则适用于10岁以上特殊医学用途肿瘤全营养配方食品临床试验。

本指导原则主要包括临床试验的试验目的、受试者选择、退出和中止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、结果判定、数据统计与管理等，为特殊医学用途肿瘤全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导。

本指导原则是特殊医学用途肿瘤全营养配方食品临床试验研究时需要考虑的一般性原则，供各方参考，不要求申请人强制执行。如果申请人根据所申请注册特殊医学用途肿瘤全营养配方食品的产品配方、营养特点、特殊医学临床效果和前期研究基础，提出超出本指导原则的试验设计，并且能有充分的科学依据说明其科学性和合理性，同样可进行临床试验研究并获得认可。

一、试验目的

特殊医学用途肿瘤全营养配方食品是为满足肿瘤患者对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的食品。产品配方特点是在相应年龄段全营养配方食品基础上，依据肿瘤患者高分解代谢特点及肿瘤细胞的瓦博格效应（Warburg效应），适当提高脂肪、蛋白质供能比，适当降低碳水化合物供能比，可以作为单一营养来源满足肿瘤患者的营养需求。试验目的主要是：

（一）安全性研究

识别样品使用过程中由样品本身和（或）与样品可能相关的的不良事件和（或）不良反应。

（二）营养充足性研究

验证样品能否为肿瘤患者提供合理的营养素，维持或改善肿瘤患者的营养状况。临床研究重点观察试验产品对患者体重、血液学营养指标及营养评估量表评分的维持或改善。

（三）特殊医学用途临床效果研究

验证样品有利于满足肿瘤患者对营养素的特殊需求，提高患者抗肿瘤治疗耐受性、提高生活质量、改善生存等。

二、受试者选择

（一）纳入标准

特殊医学用途肿瘤患者全营养配方食品对不同类型、不同分期肿瘤患者的作用不同，应根据临床研究目的选择合适的受试人群，建议选择营养不良发生率较高的肿瘤类型，如胰腺癌、胃癌、头颈部肿瘤、食管癌、结直肠癌、肺癌等。建议受试者的入选标准包括：

1.年龄10岁以上，80岁以下，性别不限；

2.经组织学或细胞学诊断确诊为肿瘤的患者，符合试验用样品设定的适用人群范围；

3.根据研究者判断，需进行营养治疗的患者；

4.可耐受肠内营养者；

5.自愿同意并签署知情同意书者。

（二）排除标准

有下列任何情形之一者，均排除进入试验：

1.有严重影响试验用品消化吸收的疾病；

2.正在使用其它可能影响试验效果的营养制剂；

3.妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基线妊娠试验检测阳性患者；

4.对样品成分过敏；

5.研究者认为不适于参加本研究；

6.筛选前4周内参与其他干预性临床试验（含药品、营养制剂、医疗器械等）。

三、退出和中止标准

（一）退出标准

1.受试者要求退出；

2.研究终止；

3.研究者认为受试者继续参加研究将面临不可接受的风险；

4.其他需要退出的情形。

（二）中止标准

若遇到以下情况时，应考虑提前中止试验或考虑试验方案的调整：

1.试验过程中出现严重不良事件，经伦理委员会认定需要中止；

2.试验中发现试验方案有重大缺陷，难以评价研究效果；

3.试验中研究者发现其效果不具有临床价值；

4.申办者要求中止；

5.其他需要中止的情形。

四、试验样品要求

（一）试验用样品：拟申请注册的特殊医学用途肿瘤全营养配方食品。

（二）对照样品：已获批准注册的特殊医学用途肿瘤全营养配方食品、相应类别肠内营养制剂或全营养配方食品。

五、试验方案设计

（一）试验方法

应当采用随机对照试验，盲法优先。如采用其他试验设计，需提供无法实施随机对照试验的原因、试验的科学程度和研究控制条件等依据。依据对照样品的选择，采取优效或非劣效检验。

（二）试验分组

研究期间，试验组和对照组的肿瘤类型、抗肿瘤治疗方法及用药情况应具有可比性。

（三）试验周期

试验样品作为单一营养来源的，试验周期不少于7天；试验样品作为部分营养补充的，试验周期不少于2周。

（四）摄入量和摄入途径

推荐成人患者总能量25~30 kcal（104.6~125.5kJ）/kg·d，可根据年龄、体质指数、体力活动水平等适当调整；儿童和青少年应在医生或临床营养师指导下确定推荐摄入量。采用口服或管饲。

1.试验样品作为单一营养来源：每日总能量100%由试验样品提供。

2.试验样品作为部分营养补充：建议试验样品提供能量不低于300kcal（1255.2kJ）/d，剩余能量应在医生或临床营养师指导下摄入。在试验过程中要求记录膳食摄入量，保持可比性。

六、观察指标

（一）安全性指标

1.基本生命体征、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、电解质、心电图等。

2.采用管饲摄入途径时，发生导管相关并发症（鼻咽部黏膜损伤、喂养管堵塞、营养管造口放置相关感染等）的例次;

3.发生恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘等症状的频次及严重程度；

4.发生其他与试验样品相关和（或）可能相关的不良事件和（或）不良反应的例次。

（二）营养充足性指标

1.体重相关指标：包括但不限于以下任何一项：体重、体质指数；

2.蛋白类指标：包括但不限于以下任何一项：血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白等；

3.营养评估量表：包括但不限于患者主观整体评估量表(patient-generated subjective globalassessment，PG-SGA)评分；

4.其他国内外公认的营养学评价指标。

（三）特殊医学用途临床效果指标

1.肌肉质量、力量或功能相关指标：包括但不限于以下任何一项：（1）肌肉质量指标：DXA/CT/MRI/BIA对固定点或全身肌肉量或骨骼肌的评估及去脂体重指数(fat free mass index，FFMI)；（2）肌肉力量指标：握力；（3）肌肉功能指标：步速、简易体能状况量表（short physical performance battery，SPPB）如6分钟步行试验、计时起坐步行试验。

2.炎症相关指标：包括但不限于以下任何一项：肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素6（interleukin-6，IL-6）、丙二醛(malondialdehyde，MDA)。

3.免疫相关指标：包括但不限于以下任何一项：淋巴细胞总数和亚型、中性粒细胞／淋巴细胞比值、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M (immunoglobulin M，IgM)。

4.代谢相关指标：包括但不限于以下任何一项：胰岛素抵抗、血糖、血脂、血乳酸、游离脂肪酸、脂肪动员因子、蛋白水解诱导因子。

5.临床结局指标：包括但不限于以下任何一项：抗肿瘤治疗毒副反应及耐受性、体力状态评分、生活质量。

上述五类指标每类应至少完成一项。

七、结果判定

如与已经批准注册的特殊医学用途肿瘤全营养配方食品或相应类别肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果均不劣于对照样品时，考虑此产品可作为特殊医学用途肿瘤全营养配方食品。

试验样品如与已经批准注册的全营养配方食品或相应类别肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性均不劣于对照样品，且特殊医学用途临床效果指标优于全营养配方食品时，考虑此产品可作为特殊医学用途肿瘤全营养配方食品。

（一）安全性判定

满足以下所有条件可判定安全：基本生命体征、肝功能、肾功能、血糖、血脂、血常规、尿常规等；胃肠道反应；导管相关并发症；与试验样品相关和（或）可能相关的不良事件和（或）不良反应等均不劣于对照组。

（二）营养充足性判定

试验组和对照组相比，当试验前后体重相关指标（体重、体质指数）、蛋白类指标（血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白等）及营养评估量表（PG-SGA评分等）三类全部指标的水平维持或改善程度均不劣于对照组时，判定营养充足性不劣于对照组；当以上多数指标的改善程度优于对照组时，判定营养充足性优于对照组。